Supernatural conta a história dos irmãos Sam (Jared Padalecki) e Dean Winchester (Jensen Ackles), que viajam pelos Estados Unidos num Chevy Impala preto de 1967 investigando eventos sobrenaturais e caçando criaturas como fantasmas, demônios e vampiros. A série conta com diversos elementos obtidos em lendas urbanas, em crenças comuns e em mitologia antiga.